การดื้อยาต้านจุลชีพ (Antimicrobial resistance) ของ Acinetobacter_baumannii

การดื้อยาในกลุ่ม β-lactam

การดื้อยาในกลุ่ม β-lactam จากเอนไซม์ β-lactamase

  • Cephalosporinase (AmpC) จากยีน blaampC ที่อยู่บนโครโมโซม

AmpC ถูกจำแนกด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์และกรดอะมิโนให้เป็น Class C ของเอนไซม์ β-lactamase สามารถสลายยาในกลุ่ม Penicillin, Cephalosporin ที่มีฤทธิ์ขยาย (Extended-spectrum cephalosporin) ยกเว้น Cefepime, และ β-lactam ที่ผสมกับสารยับยั้ง β-lactamase (β-lactam-β-lactamase inhibitor combination). AmpC ของ Acinetobacter spp. (Acinetobacter-derived cephalosporinase; ADC) มีความหลากหลายไม่ต่ำกว่า 56 แบบจากความคล้ายกันของลำดับนิวคลีโอไทด์และความชอบสารตั้งต้นที่แตกต่างกันซึ่งใน A. baumannii มี ADC ที่แตกต่างกันไม่น้อยกว่า 25 แบบ. นอกจากนี้ อินเซอร์ชันซีเควน (Insertion sequence; IS) ISAba1 ซึ่งมีโปรโมเตอร์ (Promoter) อยู่ภายใน สามารถเพิ่มการแสดงออกของยีน blaampC ทำให้ดื้อต่อยาในกลุ่ม Cephalosporin ที่มีฤทธิ์ขยายเนื่องจาก ISAba1 อยู่ทางด้านต้นสายของ blaampC แต่ไม่ได้เปลี่ยนแปลงการดื้อต่อยาในกลุ่มเพนนิซิลลินให้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

  • Oxacillinase (OXA) จากยีน blaOXA

OXA ถูกจำแนกด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์และกรดอะมิโนให้เป็น class D ของเอนไซม์ β-lactamase สามารถสลายยา Cloxacillin, Oxacillin, ยาบางตัวในกลุ่ม Oxyimino-β-lactam แต่ไม่ใช่ยาในกลุ่ม Carbapenem และอาจถูกยับยั้งด้วย Clavulanic acid แต่ OXA ของ Acinetobacter spp. สามารถสลายยาในกลุ่ม Carbapenem อย่าง Imipenem และ Meropenem ได้แต่ไม่ใช่ยาในกลุ่ม Cephalosporin ที่มีฤทธิ์ขยายและ Aztronam จึงมีชื่อเรียกว่า CHDL (Carbapenem-hydrolyzing class D β-lactamase) และมีกลุ่มเป็นของตนเองเมื่อจำแนกตามการทำงานของเอนไซม์เรียกว่า 2df. เอนไซม์ CHDL นี้โดยรวมมีการดำเนินไปของปฏิกิริยาที่ต่ำโดยเฉพาะในกรณีของ HGT แต่การมีอินเซอร์ชันซีเควนสามารถเพิ่มการแสดงออกของยีน blaOXA ได้. OXA ของ A. baumannii แบ่งออกเป็น 5 กลุ่มย่อยโดยใช้ Phylogenetics ได้แก่ OXA ในกลุ่มที่มีลำดับกรดอะมิโนคล้ายกับ OXA-51/69 ซึ่งมีอยู่แล้วตามธรรมชาติบนโครโมโซมแต่สามารถพบบนพลาสมิด (Plasmid) ได้, 3 กลุ่มที่สามารถพบได้ทั้งบนโครโมโซมและพลาสมิดคือ กลุ่มที่มีลำดับกรดอะมิโนคล้าย OXA-23, OXA-24/40, และ OXA-58 ซึ่ง OXA-58 พบได้เฉพาะใน Acinetobacter spp. เท่านั้น, และสุดท้ายคือกลุ่มที่มีลำดับกรดอะมิโนคล้าย OXA-143 ซึ่งพบบนพลาสมิดเท่านั้น. หมายเหตุไว้ว่าตัวเลขที่ตามหลัง OXA หรือเอนไซม์ β-lactamase อื่น ๆ หมายถึงอันดับการค้นพบรูปแบบของลำดับกรดอะมิโนเอนไซม์นั้น ๆ.

  • Metallo-β-lactamase (MBL) จากยีน blaIMP, blaVIM, blaSIM, และ blaNDM

MBL ถูกจำแนกด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์และกรดอะมิโนให้เป็น class B ของเอนไซม์ β-lactamase ซึ่งสามารถสลายกับสารตั้งต้นได้หลากหลาย (Broad substrate specificity) แต่ต้องอาศัยธาตุสังกะสีในการทำปฏิกิริยาจึงสามารถถูกยับยั้งได้โดย EDTA แต่ไม่ได้ถูกยับยั้งด้วย Clavulanic acid, Tazobactam, และ Sulbactam ซึ่งเป็นตัวยับยั้งของยาในกลุ่ม Carbapenem หรือ β-lactam. MBL สามารถสลายยาในกล่ม β-lactam ได้ทุกตัวยกเว้น Aztreonam และมีฤทธิ์ในการสลายยาในกลุ่ม Carbapenem ได้ดีกว่า class D ของเอนไซม์ β-lactamase ถึง 100-1,000 เท่า. MBL ที่ถูกพบแล้วใน A. baumannii ได้แก่ IMP, VIM, SIM, และ NDM ซึ่งยีน blaIMP, blaVIM, และ blaSIM เป็นยีนที่มักถูกพบบนอินทีกรอน Class 1 (Class 1 Integron) ซึ่งมียีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside อยู่ด้วย.

  1. IMP (Imipenemase) เป็นชื่อเอนไซม์ที่มาจากความสามารถในการสลายยา Imipenem ซึ่งถูกพบครั้งแรกใน P. aeruginosa จากประเทศญี่ปุ่น. IMP สามารถสลายสารตั้งต้นได้หลากหลายโดยเฉพาะยาในกลุ่ม Cephalosporin และ Carbapenem. IMP ที่ถูกค้นพบแล้วใน A. baumannii ได้แก่ IMP-1, -2, -4, -5, -6, -8, -11, และ -19.
  2. VIM (Veronese Imipenemase) เป็นชื่อเอนไซม์ที่มาจากความสามารถในการสลายยา Imipenem (Imipenemase) ซึ่งถูกพบครั้งแรกใน P. aeruginosa ที่แยกเชื้อได้จากเมืองเวโรนา (Verona) ประเทศอิตาลี. VIM มีคุณสมบัติคล้าย IMP แต่สามารถสลายยาในกลุ่ม Carbapenem ได้ดีเป็นพิเศษและมีความเหมือนของลำดับกรดอะมิโนน้อยกว่า 40% เมื่อเทียบกับ IMP. VIM ที่ถูกค้นพบแล้วใน A. baumannii ได้แก่ IMP-1, -2, -3, -4, และ -11.
  3. SIM-1 (Seoul Imipenemase) เป็นชื่อเอนไซม์ที่มาจากความสามารถในการสลายยา Imipenem (Imipenemase) ซึ่งถูกพบครั้งแรกใน A. baumannii ที่แยกเชื้อได้จากเมืองโซล (Seoul) ประเทศเกาหลี. SIM มีคุณสมบัติคล้าย IMP และ VIM จึงสามารถสลายยาในกลุ่ม Penicillin, Cephalosporin, และ Cephalosporin ที่มีฤทธิ์ขยาย, รวมถึง Carbapenem. SIM-1 มีความเหมือนของลำดับกรดอะมิโนอยู่ในช่วง 64-69% เมื่อเทียบกับ IMP.
  4. NDM-1 และ NDM-2 (New Delhi metallo-β-lactamase) เป็นชื่อที่มาจากเอนไซม์ Metallo-β-lactamase ที่ค้นพบครั้งแรกใน K. pneumoniae และ E. coli จากนักท่องเที่ยวชาวสวีเดนที่กลับจากเมืองนิวเดลี (New Delhi) ประเทศอินเดีย. NDM ทำให้ A. baumannii ดื้อต่อยาในกลุ่ม Penicillin ทั้งหมดยกเว้น Aztreonam. ยีน blaNDM-1 สามารถพบได้บนโครโมโซมและพลาสมิดส่วน ยีน blaNDM-2 ซึ่งลำดับต่างกันเพียงกรดอะมิโนเดียว ยังไม่ทราบแน่ชัดเกี่ยวกับตำแหน่งบนจีโนมแต่คาดว่าเป็นบนโครโมโซม.
  • β-lactamase อื่น ๆ ที่มีความสำคัญ
  1. เอนไซม์ Serine β-lactamase ที่มีฤทธิ์แคบ (Narrow-spectrum Serine β-lactamase) ที่สามารถพบได้ใน A. baumannii ได้แก่ เอนไซม์ที่จัดอยู่ใน Class A ของเอนไซม์ β-lactamase ที่มักโดนคุณสมบัติของ AmpC หรือ OXA-51 บดบังเนื่องจากพบบ่อยมากกว่า อาทิ TEM-1, SCO-1, CARB-2, -4, และ -8 และเอนไซม์ที่จัดอยู่ใน Class D ของเอนไซม์ β-lactamase เช่น OXA-20, -21, และ -37.
  2. เอนไซม์ β-lactamase ที่มีฤทธิ์ขยาย (Extended-spectrum β-lactamase: ESBL) สามารถสลายยาในกลุ่ม Cephalosporin รุ่นที่ 4 (Fourth generation cephalosporin) แต่ไม่ใช่ Ceftazidime และ Cefotaxime. ESBL ที่สามารถพบได้ใน A. baumannii ได้แก่ เอนไซม์ที่จัดอยู่ใน Class A ของเอนไซม์ β-lactamase อาทิ PER-1, -2, -7, VEB-1, TEM-92, -116, -150, GES-11, -12, -14, CARB-10, SHV-2, -5, -12, CTX-M ที่สามารถส่งผ่านทางพลาสมิด ได้แก่ CTX-M-2, 15, และ 43 (CTX-M-2 และ -5 สามารถส่งผ่านทางทรานสโพซอน), และ KPC ต่าง ๆ และเอนไซม์ที่จัดอยู่ใน Class D ของเอนไซม์ β-lactamase เช่น OXA-2, และ -10.

การดื้อยาในกลุ่ม β-lactam ที่ไม่ได้เกิดจากเอนไซม์ β-lactamase

  • ความสามารถในการซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (Membrane permeability)
  1. การดื้อยาในกลุ่ม β-lactamจากการขาดโปรตีน CarO (Carbapenem-associated Outer membrane protein) การแทรกยีน carO โดยอินเซอร์ชันซีเควนทำให้ยีนไม่สามารถทำงานได้ ส่งผลให้ A. baumannii ดื้อยาในกลุ่ม Carbapenem แม้ CarO เป็นโปรตีนช่องทางการขนส่งสารแบบไม่จำเพาะ. นอกจากนี้การลดการแสดงออกของโปรตีน CarO และ OprD-like porin ยังเกี่ยวข้องกับการลดลงของความรุนแรงในการก่อโรคของ A. baumannii สายพันธุ์ดื้อยาทุกขนาน (Pandrug-resistant A. baumannii) ซึ่งสันนิษฐานว่าเป็นสิ่งที่ต้องแลกเปลี่ยน (Fitness cost) เพื่อให้ได้คุณบัติการดื้อยา.
  2. การดื้อยาในกลุ่ม β-lactamจากการขาดหรือการลดการแสดงออกของโปรตีน OMP บางชนิด (22-23kDa, 33-36kDa, 37kDa, 43kDa, 44kDa, 47kDa, และ Heat-modifiable HMP-AB) การขาดโปรตีน OMP เหล่านี้ทำให้ A. baumannii สามารถดื้อต่อยาในกลุ่ม Carbapenem ได้เช่นกันโดยร่วมกับการเพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ β-lactamase ใน Class C หรือร่วมกับการรับยีนผลิตเอนไซม์ β-lactamase อย่าง OXA-23.
  3. การดื้อยาในกลุ่ม β-lactamจาก Efflux pump Resistance-nodulation-cell division (RND) efflux pump เฉพาะ AdeABC และ AdeIJK ทำให้ A. baumannii ดื้อต่อยาในกลุ่ม β-lactam แต่ไม่ทำให้ไวต่อยา Imipenem มากขึ้นเมื่อทดลองทำให้ยีน adeABC และ adeIJK ทำงานไม่ได้. นอกจากนี้เมื่อทดลองทำให้ยีน adeB ทำงานไม่ได้ทำให้ไวต่อยา Meropenem มากขึ้นแต่ไม่มีผลกับยา Imipenem เหมือนเดิม
  • โปรตีนจับยาในกลุ่ม Penicillin (Penicillin-binding protein: PBP)

A. baumannii สามารถดื้อยาในกลุ่ม Carbapenem จากการเพิ่มการแสดงออกของยีนผลิต PBP ชนิดที่มีความจำเพาะกับยาต่ำหรือจากการลดการแสดงออกของยีนผลิต PBP ร่วมกับการสร้างเอนไซม์ β-lactamase หลายชนิดหรือร่วมกับการขาดโปรตีน OMP ที่มีขนาด 22.5 kDa. แต่ทั้งนี้ทั้งนั้นกลไกการดื้อที่เกี่ยวข้องกับ PBP นี้จำเป็นต้องอาศัยการเพิ่มการแสดงออกของ Efflux pump หรือการลดการแสดงออกของโปรตีน OMP แม้ว่ากลไกยังทราบแน่ชัด.

การดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside

  • การดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside ที่เกิดจาก Efflux pump (อยู่ในหัวข้อ การดื้อยาจาก Efflux pump)
  • การดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside ที่เกิดจากเอนไซม์ดัดแปลงโครงสร้างของยา (Aminoglycoside-modifying enzyme: AME)

เอนไซม์ Acetyltransferase และ Phosphotransferase สามารถดัดแปลงหมู่ Hydroxyl และ Amino ในโครงสร้างของยาในกลุ่ม Aminoglycoside ส่งผลให้ลดการจับและกับเป้าหมายของยาคือ 30s rRNA ซึ่งประกอบด้วย 16s และ 22s rRNA. เอนไซม์เหล่านี้สามารถปรากฏเป็นยีนที่อยู่บนโครโมโซมหรือพลาสมิดมากกว่า 1 ยีนเรียงกันหลายรูปแบบและเกี่ยวข้องกับอินทีกรอน Class I และรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์ซึ่งเน้นย้ำถึง HGT. AME สามารถถูกพบได้ใน A. baumannii เป็นยีน 2-5 ยีนเรียงตัวกันแตกต่างกันได้มากกว่า 15 รูปแบบและมักเกี่ยวข้องกับอินทีกรอน Class I เช่นกัน. นอกจากนี้ การเติมหมู่ Methyl ให้กับ 16s rRNA ซึ่งเป็นเป้าหมายของยา โดยเอนไซม์ Methyltransferase (16s rRNA methylation) จากยีน armA ทำให้ A. baumannii ดื้อต่อยาในกลุ่ม Aminoglycoside อย่าง Gentamicin, Tobramycin, และ Amikacin ในระดับสูงซึ่งมักพบร่วมกับยีน blaOXA23 อีกด้วย.

การดื้อยาในกลุ่ม Quinolone

  • การดื้อยาในกลุ่ม Quinolone ที่เกิดจาก Efflux pump (อยู่ในหัวข้อ การดื้อยาจาก Efflux pump)
  • การดื้อยาในกลุ่ม Quinolone ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ระดับนิวคลีโอไทด์ (Point mutation)

การกลายพันธุ์ระดับกรดนิวคลีโอไทด์แล้วเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโน (amino acid substitution) บริเวณ QRDR (Quinolone-resistance determining region) ของยีน gyrA (DNA gyrase) และ parC (DNA topoisomerase IV) ทำให้ A. baumannii ดื้อต่อยาในกลุ่ม Fluoroquinolone. การเปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนที่พบบ่อยได้แก่ S83L (กรดอะมิโน Serine ถูกเปลี่ยนเป็น Leucine ในลำดับกรดอะมิโนตำแหน่งที่ 83) ของยีน gyrA และ S80L ของยีน parC ซึ่งเมื่อพบการกลายพันธุ์ที่ยีน parC มักจะพบการกลายพันธุ์ที่ยีน gyrA ควบคู่กัน จึงเป็นนัยว่ายีน gyrA ถูกทำให้กลายพันธุ์ได้ดีกว่ายีน parC เพื่อการดื้อยาในกลุ่ม Fluoroquinolone ใน A. baumannii.

การดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin

  • การดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin ที่เกิดจากการดัดแปลง Lipid A ซึ่งเป็นเป้าหมายของยา
    1. การเติมหมู่ Phosphoethanolamine ที่หมู่ Phosphase ของ Lipid A โดยเอนไซม์ Phosphoethanolaminetransferase จากยีน pmrC. ยีน pmrC ถูกควบคุมการแสดงออกโดย pmrAB ซึ่งเป็น Two component sensor-regulator system แต่เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ที่ pmrAB ซึงมักเกิดที่ pmrB (PmrB Sensor) ทำเกิด Autoregulation และทำให้ PmrA regulator พร้อมที่จะเป็น transcriptional factor โดยปราศจากสิ่งเร้า (Stimuli) สำหรับยีน pmrC จึงเป็นสาเหตุทำให้เพิ่มการแสดงออกของยีน pmrC ส่งผลให้ดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin ใน A. baumannii
    2. การเติมหมู่ Galactosamine ที่หมู่ Phosphase ของ Lipid A สามารถเกิดขึ้นได้เช่นกัน ยีนที่เกี่ยวข้องได้แก่ naxD ซึ่งอยู่ในกระบวนการสังเคราะห์ Galactosamine และถูกควบคุมผ่านยีน pmrAB เช่นเดียวกับยีน pmrC
    3. การเติมหมู่ Acyl ของ Lipid A โดยเอนไซม์ Acyltransferase จากยีน lpxM สามารถทำให้เยื่อหุ้มเซลล์ทนต่อการแทรกตัวของยาในกลุ่ม Polymyxin เป็นเหตุให้ A. baumannii ดื้อยา.
  • การดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในกลุ่มยีนในกระบวนการชีวสังเคราะห์ของ Lipid A

การกลายพันธุ์ในระดับกรดนิวคลีโอไทด์, การขาดหายบางส่วนหรือทั้งหมด, หรือการแทรกยีนโดยอินเซอร์ชั่นซีเควน ISAba11 ของยีน lpxA, lpxC, หรือ lpxD ซึ่งเป็นกลุ่มยีนในกระบวนการชีวสังเคราะห์ของ Lipid A ทำให้ A. baumannii ดื้อยาเนื่องจากไม่มี Lipid A ซึ่งเป็นเป้าหมายของยาในกลุ่ม Polymyxin บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก

นอกจากนี้ A. baumannii ที่ดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin สามารถสูญเสียความสามารถ (Biological fitness) อย่างการเจริญเติบโตและลดความรุนแรงในการก่อโรคของแบคทีเรียลงได้ แต่การกลายพันธุ์ที่ช่วยบรรเทา Fitness cost (compensatory mutation) เพื่อช่วยให้ A. baumannii ที่ดื้อยายังคงมีความรุนแรงในการก่อโรคอยู่นั้นเกิดขึ้นอยู่เสมอ.

การดื้อยาจาก Efflux pump

Efflux pump เป็นโปรตีนขนส่งสารจากภายในเซลล์ออกสู่ภายนอกเซลล์ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับการขับยาต้านจุลชีพ ทำให้เกิดการดื้อยา. Efflux pump ในแบคทีเรียถูกแบ่งเป็น 5 family ตามความคล้ายของลำดับกรดอะมิโนได้แก่ 1. Adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) superfamily, 2. Multidug and toxic compound exclusion (MATE) family, 3. Small multidrug resistance (SMR) family, 4. Major facilitator superfamily (MFS), และ 5. Resistance-Nodulation-Cell Division (RND) family.

  • RND family efflux pump เป็น Efflux pump ที่มีบทบาทมากที่สุดในการดื้อยาหลายขนานในแบคทีเรียแกรมลบและ A. baumannii. RND efflux pump ประกอบด้วยสามส่วน (เช่น AdeABC) คือ ส่วนที่เป็นโปรตีนขนส่ง (Transporter protein) ที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นใน (AdeC), ช่อง OMP ที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก (AdeB), และโปรตีน (membrane fusion protein) ส่วนที่เชื่อมทั้งโปรตีนขนส่งและ OMP เข้าด้วยกันซึ่งอยู่บริเวณ Periplasmic space (AdeA). RND efflux pump ที่พบได้ใน A. baumannii มี 3 ชนิดได้แก่ AdeABC, AdeIJK, และ AdeFGH.
    1. AdeABC สามารถทำให้ดื้อต่อ Ethidium Bromide และดื้อต่อยา Meropenem, Erythromycin, Tetracycline, Tigecycline, Chloramphenicol, Trimethoprim, ยาในกลุ่ม Aminoglycoside (Kanamicin, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, และ Amikacin), และยาในกลุ่ม Quinolone (Sparfloxacin, Ofloxacin, Perfloxacin, และ Norfloxacin). A. baumannii สายพันธุ์ทางคลิกนิกส่วนใหญ่ถูกตรวจพบ AdeABC (การตรวจยีน adeB) และมักอยู่ร่วมกับอินทีกรอน Class I โดยเฉพาะในสายพันธุ์ที่ดื้อยาซึ่งสนับสนุนข้อสันนิษฐานที่ว่า AdeABC อาจมาจาก HGT เนื่องจากพบ AdeSRABC ใน A. nosocomialis เช่นกัน.
    2. AdeIJK มีความเป็นพิษเมื่อถูกทำให้เพิ่มการแสดงออกมากเกินไปและถูกทดสอบว่าเกี่ยวข้องกับการดื้อยาในระดับต่ำจากภายใน (Intrinsic low-level resistance) ต่อยา Chloramphenicol, Erythromycin, Clindamycin, Tigecycline, ยาในกลุ่ม Tetracycline, และยาในกลุ่ม Fluoroquinolone คล้ายกับ AdeABC เนื่องจากความชอบสารตั้งต้นคล้ายกันแต่ไม่ใช่ยา Azithromycin และ Ethidium Bromide. นอกจากนี้ AdeIJK ค่อนข้างจำเพาะและพบได้ทุกสายพันธุ์ของ A. baumannii แต่อาจเป็น Efflux pump เดียวกับ AdeXYZ ของ A. pittii และ A. nosocomialis ซึ่งอยู่ใน A. calcoaceticus-A. baumannii complex เดียวกันเนื่องจากความเหมือนของลำดับนิวคลีโอไทด์และความคล้ายของลำดับกรดอะมิโนมีมากถึง 93 และ 99% ตามลำดับ. ยาในกลุ่ม Aminoglycoside ยังไม่ได้รับการทดสอบเนื่องจากใช้ในตัวบ่งชี้ของแบคทีเรียที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อทดลองการดื้อยาดังกล่าว.
    3. AdeFGH ถูกทดสอบว่าเกี่ยวข้องกับการดื้อยาในระดับสูงต่อยา Chloramphenicol, Clindamycin, Trimethoprim, และยาในกลุ่ม Fluoroquinolone. นอกจากนี้ AdeFGH ทำให้เพิ่มการดื้อต่อยา Tetracycline-Tigecycline และยาในกลุ่ม Sulfonamide ยกเว้น Erythromycin, rifampin, และยาในกลุ่ม β-lactam. ยิ่งไปกว่านั้นการกลายพันธุ์ในยีน adeL ยังเกี่ยวข้องกับเพิ่มการแสดงออกของ AdeFGH เนื่องจากยีน adeL ซึ่งจะถูกแปลรหัสเป็นโปรตีน LysR-type transcriptional regulator ถูกพบอยู่ด้านต้นสายของยีน adeFGH ในทิศทางกลับ.ยาในกลุ่ม Aminoglycoside ยังไม่ได้รับการทดสอบเนื่องจากใช้ในตัวบ่งชี้ของแบคทีเรียที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อทดลองการดื้อยาดังกล่าว.
  • MFS efflux pump
    1. CraA จากยีน craA เป็น efflux pump ที่มีความจำเพาะสูงต่อยาในกลุ่ม Chloramphenicol และสามารถพบได้ทุกสายพันธุ์ของ A. baumannii จึงมีความเป็นไปได้สูงที่ที่ CraA เป็นกลไกที่ทำให้ดื้อต่อยาในกลุ่ม Chloramphenicol จากภายใน.
    2. AmvA จากยีน amvA เป็น efflux pump ที่เกี่ยวข้องกับนำออกของสารสี (Dye), สารฆ่าเชื้อ (Disinfectant), สารซักฟอก (Detergent) และยา erythromycin ซึ่งทำให้ลด MIC ลง 4 เท่า.
    3. Tet เป็น efflux pump ที่มาจากยีน tet ซึ่งรับมาจากภายนอก (HGT) โดยพลาสมิด, ทรานสโพซอน, หรือรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์. TetA และ TetB เป็น Tet efflux pump ที่พบได้มากที่สุดใน A. baumannii. TetA ทำให้ดื้อต่อยา Tetracycline แต่ TetB สามารถทำให้ดื้อได้ทั้ง Tetracycline และ Minocycline. ยีน tetA และ tetR (Transcriptional regulator) อยู่บนทรานสโพซอนในกลุ่มที่คล้ายกับ Tn1721 (Tn1721-like transposon) หรือรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์ที่มีขนาดใหญ่กว่า ในขณะที่ tetB อยู่บนพลาสมิดขนาดเล็ก (5k-9kDa) แต่พบได้บ่อยกว่าใน A. baumannii สายพันธุ์ที่ดื้อยาหลายขนาน. นอกจากนี้ยงมีรายงานเกี่ยวกับ TetM จากยีน tetM ซึ่งเกี่ยวกับการขัดขวางการจับกันระหว่างไรโบโซมและยา Tetracycline.
  • MATE family efflux pump: AbeM จากยีน abeM เป็น efflux pump ที่พบได้ในทุกสายพันธุ์ของ A. baumannii ที่ขนส่งนำออกยา Chloramphenicol, Trimethoprim, ยาในกลุ่ม Aminoglycoside, ยาในกลุ่ม Fluoroquinolone, สารสี (Dye), และ Ethidium Bromide แต่ยังไม่แน่ชัดเกี่ยวกับการดื้อยาเนื่องจากยังไม่พบความสัมพันธ์กับยาเมื่อทำให้ AbeM แสดงออกมากกว่าปกติ.
  • SMR family efflux pump: AbeS จากยีน abeS เป็น efflux pump ที่พบได้ในทุกสายพันธุ์ของ A. baumannii ทำให้ดื้อต่อยาหลายชนิดในระดับต่ำ (low-level resistance) เช่น Chlramphenicol, Erythromycin, Novobiocin, และยาในกลุ่ม Fluoroquinolone. นอกจากนี้ยังทำให้ดื้อต่อสารสี (Dye) และสารซักฟอก (Detergent) หลายชนิด.